A ação neuroprotetora do Cannabidiol

O canabidiol (CBD) é um dos principais compostos químicos encontrados na planta Cannabis sativa, e tem sido objeto de crescente interesse devido às suas propriedades terapêuticas, incluindo a ação neuroprotetora. A ação neuroprotetora do CBD refere-se à sua capacidade de proteger o sistema nervoso de danos e promover a sobrevivência e função celular.

Aqui estão alguns mecanismos pelos quais o CBD exerce seus efeitos neuroprotetores:

Redução do estresse oxidativo: O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e a capacidade do corpo de neutralizá-los. Os radicais livres são moléculas altamente reativas que podem danificar células e tecidos, levando a uma variedade de doenças neurodegenerativas. O CBD tem propriedades antioxidantes que ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim as células nervosas.

Modulação do sistema endocanabinoide: O sistema endocanabinoide (ECS) é um sistema de sinalização celular que desempenha um papel crucial na regulação de várias funções fisiológicas, como humor, apetite, sono e inflamação. O ECS é composto por receptores canabinoides (CB1 e CB2), endocanabinoides e enzimas que os sintetizam e degradam. O CBD atua indiretamente nos receptores canabinoides, modulando o sistema endocanabinoide e contribuindo para a homeostase e proteção celular.

Inibição da inflamação: A inflamação crônica no cérebro é uma característica comum de várias doenças neurodegenerativas. O CBD tem propriedades anti-inflamatórias, ajudando a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e a ativação de células imunes no sistema nervoso central. Isso pode ajudar a proteger o cérebro de danos adicionais e promover a recuperação celular.

Estimulação da neurogênese: A neurogênese é o processo pelo qual novos neurônios são gerados a partir de células-tronco neurais. O CBD foi demonstrado em estudos pré-clínicos para promover a neurogênese, especialmente no hipocampo, uma área do cérebro envolvida na aprendizagem e na memória. Ao estimular a formação de novos neurônios, o CBD pode ajudar a manter a função cognitiva e a proteger contra doenças neurodegenerativas.

Modulação de outros sistemas de sinalização: Além do sistema endocanabinoide, o CBD também interage com outros sistemas de sinalização celular, como os receptores serotoninérgicos (5-HT1A), vanilóides (TRPV1) e adenosina. Essas interações podem contribuir para os efeitos neuroprotetores do CBD, por exemplo, ao regular o humor, a dor e a inflamação.

Base geral sobre CBD e neuroproteção 

1. Campos AC, Fogaça MV, Sonego AB, Guimarães FS. Cannabidiol, neuroprotection and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Res. 2016;112:119-127. PubMed: 26845349.
   Sustenta a visão geral de que o CBD vem sendo estudado por efeitos neuroprotetores e neuropsiquiátricos.
2. Iuvone T, Esposito G, De Filippis D, Scuderi C, Steardo L. Cannabidiol: A promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neurosci Ther. 2009;15(1):65-75.
   Revisão clássica sobre potencial anti-inflamatório, antioxidante e neuroprotetor do CBD.
3. World Health Organization. Cannabidiol (CBD) Critical Review Report. Geneva: WHO; 2018.
   Útil como referência institucional para contextualização do CBD, embora não seja a melhor fonte para detalhe mecanístico fino.

Redução do estresse oxidativo / ação antioxidante

1. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (−)Δ9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8268-8273.
   É uma das referências mais importantes para sustentar a frase de que o CBD apresenta atividade antioxidante e neuroprotetora em modelos experimentais.
2. Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann N Y Acad Sci. 2000;899:274-282.
   Complementa o trabalho anterior, reforçando a ideia de neuroproteção associada à capacidade antioxidante.
3. Pereira SR, Hack TF, Medeiros TM, et al. Cannabidiol modulation of oxidative stress and signalling. Neuronal Signal. 2021;5(3):NS20200080.
   Revisão útil e moderna para amarrar a discussão sobre modulação redox, vias antioxidantes e sinalização celular.

Modulação do sistema endocanabinoide

1. Bisogno T, Hanus L, De Petrocellis L, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol. 2001;134(4):845-852.
   Referência-chave para sustentar que o CBD modula indiretamente o sistema endocanabinoide, inclusive por interferir na captação e na hidrólise da anandamida.
2. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2:e94.
   Útil para sustentar a formulação de que o CBD pode aumentar a sinalização endocanabinoide endógena, especialmente relacionada à anandamida.
3. Naya NC, Dos Santos RP, de Souza IC, et al. Molecular and Cellular Mechanisms of Action of Cannabidiol. Molecules. 2023;28(17):6180.
   Revisão atual e boa para consolidar a ideia de que a ação do CBD sobre ECS é predominantemente indireta e multimodal.

Inibição da inflamação / neuroinflamação

1. Esposito G, Scuderi C, Valenza M, et al. Cannabidiol reduces Aβ-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARγ involvement. PLoS One. 2011;6(12):e28668.
   Excelente referência porque conecta neuroinflamação e neurogênese no mesmo estudo.
2. Martín-Moreno AM, Reigada D, Ramírez BG, et al. Cannabidiol and other cannabinoids reduce microglial activation in vitro and in vivo: relevance to Alzheimer’s disease. Mol Pharmacol. 2011;79(6):964-973.
   Muito boa para sustentar redução de ativação microglial e modulação inflamatória no SNC.
3. Dos-Santos-Pereira M, Guimarães FS, Del-Bel E, Raisman-Vozari R, Michel PP. Cannabidiol prevents LPS-induced microglial inflammation by inhibiting ROS/NF-κB-dependent glucose consumption and glycolytic increase. Eur J Neurosci. 2020;51(2):640-654.
   Referência forte para a frase sobre redução de mediadores pró-inflamatórios e ativação microglial.
4. Yousaf M, Khan A, Khan S, et al. Neuroprotection of cannabidiol, its synthetic derivatives and combination preparations against microglia-mediated neuroinflammation in neurological disorders. Mol Neurobiol. 2022.
   Revisão útil para amarrar a literatura anti-neuroinflamatória.

Estimulação da neurogênese, especialmente hippocampal

1. Campos AC, Ortega Z, Palazuelos J, et al. The anxiolytic effect of cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement of the endocannabinoid system. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(6):1407-1419.
   Esta é provavelmente a melhor referência para sustentar a frase sobre promoção de neurogênese no hipocampo em modelo pré-clínico.
2. Fogaça MV, Campos AC, Coelho LD, et al. The anxiolytic effects of cannabidiol in chronically stressed mice are mediated by the endocannabinoid system: role of neurogenesis and dendritic remodeling. Behav Brain Res. 2018;344:255-263.
   Reforça a relação entre CBD, neurogênese e remodelamento dendrítico em estresse crônico.
3. Luján MÁ, Cantacorps L, Valverde O. The pro-neurogenic effects of cannabidiol and its potential therapeutic implications in psychiatric disorders. Front Pharmacol. 2020;11:858.
   Revisão focada especificamente no tema da neurogênese.

Modulação de 5-HT1A, TRPV e adenosine

1. Mishima K, Hayakawa K, Abe K, et al. Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic 5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism. Stroke. 2005;36(5):1077-1082.
   Referência clássica e muito útil para sustentar envolvimento de 5-HT1A em efeito neuroprotetor.
2. Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT1A and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013.
   Muito boa para vincular 5-HT1A e CB2 a neuroproteção in vivo.
3. Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(20):7895-7900.
   Referência central para a alegação de que o CBD aumenta a sinalização de adenosina ao inibir sua recaptação.
4. Liou GI, Auchampach JA, Hillard CJ, et al. Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(12):5526-5531.
   Complementa bem a via de adenosina/A2A em contexto anti-inflamatório.
5. Landucci E, Mazzantini C, Lana D, et al. Neuroprotective effects of cannabidiol but not Δ9-tetrahydrocannabinol in rat hippocampal slices subjected to oxygen-glucose deprivation: involvement of TRPV2. Neurochem Int. 2021.
   Sustenta modulação de canais TRP em neuroproteção, ainda que aqui o destaque seja TRPV2, não TRPV1.
6. Landucci E, Pellegrini-Giampietro DE, Mazzantini C, et al. Cannabidiol inhibits microglia activation and mitigates neuronal damage in a kainate model; neuroprotection blocked by TRPV1/TRPV2/5-HT1A/PPARγ antagonists. 2022.